Se alimentaba de una gran variedad de presas, en las que se encontraban bisontes, alces, ciervos, camellos americanos, perezososgigantes, crías de mamuts y mastodontes.

Los grandes felinos actuales matan a sus presas mediante estrangulación, lo cual puede llevar varios minutos. Probablemente, los músculos de la mandíbula de Smilodon fueran demasiado débiles como para hacerlo, y sus colmillos serían propensos a partirse durante una lucha prolongada. En 2007, una investigación llegó a la conclusión de que Smilodon aprovechaba la enorme potencia de sus miembros delanteros para derribar a sus presas, y a continuación utilizaba sus dientes de sable para morder el cuello de la presa para cortar la yugular y la tráquea, matándola rápidamente. Los investigadores señalaron que esta técnica podría haber convertido aSmilodon en un depredador más eficiente de grandes presas que los tigres o los leones actuales, pero también habrían sido más dependientes de la disponibilidad de grandes animales. Este estilo de caza tan especializado podría haber contribuido a su extinción, ya que al tener que matar a pequeñas y rápidas presas sería mucho menos eficaz.